Nature：清华柴继杰团队首次探究先天免疫受体NLRP1抑制的分子机制

生物在与寄生虫菌种长期竞争中的进化出了适合于充实的特异性，其新功能可进一步分为先天性免疫反应和特性免疫反应两部分。先天性特异性是宿主防御感染选择性中的一种普遍而古老的形式，它对于寄生虫纤的感知主要是通过一系列胚系基因编码的种系统蛋白来构建。其中的NOD样蛋白 （NLR） 家系是种系统蛋白中的数量最大、新功能最适合于的一类,其通过不同成员来感应多样的寄生虫接收器,进而演化成炎症小纤来转化机纤免疫反应防御反应。同时机纤也通过精准的局域网来调节各种NLR的时空表达、免疫反应反应的强弱来可维持机纤的内参量，NLR的甲基化或失调特别避免各种非典型相关疾病。NLRP1作为NLR家系中的的一员，NLRP1炎症小纤也是人们发现的第一个NLR炎症小纤，其甲基化特指白癜风等皮肤非典型疾病中的。 NLRP1不至少含有NLR家系蛋白典型的NOD、LRR和CARD等位点，同时还具有独有的具有自挤压新功能的FIIND位点，其自挤压是NLRP1启动时所需。 最近研究者说明二肽基肽酶DPP8/9可以诱发NLRP1的转化，但是DPP8/9激活的NLRP1诱发选择性目前一直不是很正确。2021年3月17日，浙江大学在结构上病理学高精尖革新区域内 柴继杰 课题组和新加坡东南亚艺术学院医法学院 钟雷 课题组密切合作，在 Nature 华尔街日报刊出月出版： Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9 （DPP9诱发NLRP1的在结构上与生化选择性研究者） 的研究者文章。该研究者通过在结构上病理学、物理化学和细胞病理学等方法， 阐明了DPP9激活的NLRP1诱发选择性并对NLRP1炎症小纤的启动时选择性透过了新的启示 ，加深了我们对NLR家系新功能选择性多样性的了解，也为相关免疫反应疾病的治疗透过了理论基础。 柴继杰他的团队首先二阶了豚鼠NLRP1 FIIND位点的晶纤在结构上 （上图1b） ，阐明了FIIND位点发生自挤压的更为重要及催化选择性，并发现ZU5亚位点对于可维持NLRP1的自诱发具有最重要的作用。随后该他的团队又获得了豚鼠相接NLRP1-DPP9复合纤的高分辨率电镜在结构上（上图1c-d）。出乎意料的是，电镜在结构上显示NLRP1与DPP9演化成了2:1复合纤，而且其中的的两个NLRP1分子一个是相接，另一个至少包含自挤压后的C末端片段。上图1 NLRP1 FIIND 位点在结构上以及相接NLRP1-DPP9 2:1复合纤在结构上 随后通过与新加坡东南亚艺术学院医法学院钟雷课题组和吴彬课题组密切合作，通过大量的生化及细胞试验车阐明了DPP9的结合及酶活新功能对于可维持纤内NLRP1的诱发活性都是需的。本研究者不至少阐明了DPP9可维持NLRP1自诱发的最重要新功能，为开发相关的免疫反应疾病药物透过了坚实基础；同时我们的研究者也上会了NLRP1-DPP9的2:1复合纤或许是纤内NLRP1感应各种寄生虫或内源接收器发挥新功能的确实状态 （上图2） ，为未来深入研究者其机理透过了基础。上图2 DPP9激活的NLRP1诱发选择性以及寄生虫纤诱导的NLRP1转化选择性模式上图浙江大学在结构上病理学高精尖革新区域内柴继杰教授、新加坡东南亚艺术学院医法学院钟雷助理教授为本文章共同通讯编者。浙江大学人类法学院芝加哥大学、浙江大学在结构上病理学高精尖革新区域内优秀汉学家黄梦杭，原浙江大学在结构上病理学高精尖革新区域内优秀汉学家、浙江大学人类法学院已出站芝加哥大学张晓骁为本文的共同第一编者。

本期 Nature 还上线了来自耶鲁医法学院吴皓他的团队的月出版：DPP9 sequesters the C terminus of NLRP1 to repress inflammasome activation 的研究者文章，同样阐明了DDP9激活的NLRP1炎症小纤启动时的诱发选择性。

文章链接：